氯胺酮于 1962 年首次合成，因其在难治性抑郁症（TRD）中具有快速且持久的抗抑郁作用而受到越来越多的关注。与传统抗抑郁药不同，氯胺酮作用于多种神经递质系统，包括 NMDA 受体拮抗和 AMPA 受体增强，为情绪调节提供了一种新机制。
除精神科外，氯胺酮仍是一种有价值的麻醉剂和镇痛剂，适用于急慢性疼痛管理。其抗炎、神经保护及潜在的抗肿瘤特性进一步凸显了它在临床医学中的多用途性。
21 世纪初，氯胺酮抗抑郁作用的重新发现彻底改变了精神科治疗，尤其在难治性抑郁症和自杀倾向领域。近期研究还探索了其在双相抑郁症、创伤后应激障碍、强迫症和物质使用障碍中的疗效，进一步扩大了其治疗应用范围。此外，正在进行的研究旨在阐明其长期效应，并优化给药方案，以在最大限度降低风险的同时提升临床获益。
尽管氯胺酮具有治疗潜力，但它的 dissociative（解离）和致幻作用带来了挑战，导致其被广泛滥用。长期误用会引发不良健康后果，包括膀胱功能障碍和肝胆并发症。因此，氯胺酮受到了日益严格的监管审查，需在医疗效用与滥用风险之间取得平衡。
氯胺酮的药理学
尽管氯胺酮主要通过非竞争性 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗发挥作用，但其作用机制不止于此，还包括对 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体激活的下游影响、脑源性神经营养因子（BDNF）信号传导，以及突触可塑性的调节，这一系列过程构成了复杂的神经生物学级联反应。
图 1. 氯胺酮的作用机制、特性及应用。本图总结了氯胺酮的主要药理学特性、作用机制和临床应用。中间板块突出了其核心特性，包括作为 NMDA 受体拮抗剂的作用、快速抗抑郁效果以及镇痛和抗炎特性。周边部分描述了关键作用机制，例如镇痛作用（调节兴奋性神经信号和炎症通路）、抗抑郁作用（通过 AMPA 受体增强突触功能，以及活性代谢产物如 (2S,6S;2R,6R)- 羟基去甲氯胺酮的作用），以及抗炎机制（调节细胞因子、与肠道微生物群相互作用、影响脂多糖炎症反应）。此外，该图还展示了氯胺酮在慢性应激条件下对细胞因子水平的调节作用、涉及非 NMDA 受体靶点的代谢途径，以及在精神病学、炎症和疼痛管理中的应用。这些多方面的作用使其在麻醉领域之外展现出潜在的治疗价值。
氯胺酮的治疗作用
在过去 50 年中，氯胺酮已成为人类至关重要的麻醉剂，且近年来其用途不断扩大，包括治疗慢性疼痛、难治性抑郁症（TRD）以及减轻自杀意念。
1、麻醉与镇痛（Anesth Analg）
与大多数其他镇静剂和麻醉剂相比，氯胺酮的突出之处在于，高剂量时它能通过阻断 NMDA 受体诱发分离性麻醉状态，这是此类药物中并不常见的独特特性。大多数其他麻醉剂具有镇静或催眠特性，主要通过 GABA 受体发挥作用，而氯胺酮的作用机制则有所不同。
氯胺酮的分离效应可表现为：意识清醒的同时，却与感官知觉相分离。随着剂量增加，分离状态会加剧，进而出现睁眼和闭眼时的梦幻般视觉体验，以及思维和身体感觉的显著紊乱。
与其他麻醉剂相比，氯胺酮呈现出独特的神经活动模式。对人类志愿者进行的高密度脑电图研究结果显示，氯胺酮麻醉期间，额叶和枕叶通道集群的 θ、γ 和 δ 频段功率均有所增加。在麻醉剂量和亚麻醉剂量条件下，枕叶 α 波功率均会降低。
氯胺酮可通过多种途径有效给药，包括静脉内、口服、舌下、鼻内、肌内、骨内、直肠、吸入和皮下给药。就生物利用度和起效时间而言，静脉给药是最有效的途径。目前，氯胺酮在急诊科被用于从儿童到成人各类患者的麻醉和手术镇静。
对于长期服用阿片类药物且患有慢性背痛的患者，在背部手术诱导时给予 0.5mg/kg氯胺酮，随后以10μg/kg/h 的剂量持续给药直至伤口闭合，可减少围手术期阿片类药物的需求量。另一项系统综述表明，围手术期静脉注射氯胺酮可减少术后镇痛药的消耗量并降低疼痛强度。
2、儿科应用
在儿童中，将0.5mg/kg氯胺酮作为局部麻醉剂的辅助用药用于骶管阻滞，在术后疼痛管理中既安全又有效。此外，一项荟萃分析发现，接受骶管氯胺酮的儿科患者术后疼痛减轻，对非阿片类镇痛药的需求也较低。另外，一项纳入了将氯胺酮用于儿科骶管麻醉的随机对照试验的综合性系统综述发现，与单独使用局部麻醉剂相比，加用氯胺酮延长了镇痛持续时间，且副作用极少。
3、慢性疼痛管理
氯胺酮对 NMDA 受体的作用是其有效管理慢性疼痛的关键。氯胺酮已被用作治疗持续性疼痛疾病的选择，特别是神经病理性疼痛和癌症相关疼痛。
低剂量氯胺酮通过抑制 NMDA 受体、调节 5-羟色胺、多巴胺和的再摄取、增强下行抑制和中枢抗炎作用，有效缓解神经病理性疼痛。亚麻醉剂量氯胺酮输注为对常规治疗无效的神经病理性和伤害性慢性疼痛提供了一种有前景的治疗选择。研究表明，这些输注可适度改善疼痛结局，同时伴随常见且轻微的副作用，这些副作用可通过药物干预有效管理。
4、精神科应用
作为一种快速起效的抗抑郁药，氯胺酮代表了神经精神科治疗的范式转变，能在数小时内迅速缓解抑郁症状。大量临床证据支持亚麻醉剂量的氯胺酮及其对映体艾司氯胺酮（(S)- 氯胺酮）的疗效。
1）难治性抑郁症
氯胺酮与传统抗抑郁药的不同之处在于，它作用于谷氨酸能系统中的 NMDA 受体，增强突触可塑性，并通过独特的神经化学机制快速缓解抑郁症。尽管氯胺酮和艾司氯胺酮都有望用于治疗难治性抑郁症，但必须仔细考虑它们的不良反应、患者选择和监测。
艾司氯胺酮最常见的给药途径是鼻内给药，通常与新启用的抗抑郁药联合使用；对于氯胺酮，最常见且研究最广泛的给药方式是静脉注射消旋氯胺酮，可作为单药治疗或与已有的精神药物联合使用。
单次剂量氯胺酮的疗效可持续 3-7 天，而重复静脉注射消旋氯胺酮的疗效可持续长达 2-3 周；大多数患者在 1 个月内复发（中位数为 18 天），因此需要重复给药。
艾司氯胺酮鼻内给药的推荐剂量为第一天56mg，在最初4周内可增加至 56-84mg，每周两次。在随后的4周内，剂量调整为56-84mg，每周一次，之后每1-2周一次。
艾司氯胺酮治疗期间最常见的不良反应包括恶心、分离感、头晕、眩晕、麻木、镇静和刺痛感。安全性问题包括膀胱损伤风险，在罕见情况下还可能出现自杀行为。
2）氯胺酮对自杀的影响
氯胺酮和艾司氯胺酮均已被证明能快速减轻自杀意念，单次和重复给药均能观察到这种益处。值得注意的是，氯胺酮的抗自杀作用在 2 小时内即可显现，可持续长达72小时，甚至7天或更久；这些作用通过维持剂量得以持续，表明其在自杀意念的短期管理中具有潜力，但长期益处仍需进一步研究。
总体而言，有令人信服的证据支持静脉注射消旋氯胺酮具有良好的短期风险-获益比，尽管鼻内艾司氯胺酮在减轻自杀意念方面的疗效已得到证实，但其风险-获益平衡仍需评估安全性和长期疗效。
除治疗作用外，在临床前和早期临床研究中，氯胺酮还显示出作为预防药物的潜力。研究表明，在应激事件发生前单次给予氯胺酮，可能减少随后抑郁样或创伤后应激障碍（PTSD）相关行为的发生，这可能是通过增强应激适应机制实现的。
总之，正在进行的研究不断加深我们对氯胺酮作用机制、长期安全性以及新兴治疗应用的理解，包括其在双相抑郁症、创伤后应激障碍和物质使用障碍中的应用。未来的研究应致力于优化给药策略、开发替代给药方式，并确定治疗反应的预测性生物标志物。随着科学知识的进步，氯胺酮的临床应用必须以严谨的证据为指导，旨在最大限度地发挥治疗效益，同时将相关风险降至最低。
参考文献
Quintero JM, Bustos RH, Lechtig-Wassermann S, Beltran S, Zarate CA. Ketamine in clinical practice: transitioning from anesthetic agent to psychiatric therapeutic. CNS Spectrums. 2025;30(1):e51. doi:10.1017/S1092852925100333
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